他唑巴坦属于β-内酰胺酶抑制剂，是第三代抗菌增效剂，具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年他唑巴坦钠/哌拉西林钠的复合制剂（1:8）首次在法国上市，目前在临床上多是与其他药物制成复方制剂联合使用。

他唑巴坦类药物市场规模较大，NewPort数据库显示，他唑巴坦制剂全球销售额在2018年达到24.86亿美元，相较于2017年的24.11亿美元增长3.1%。其中以美国地区销售额5.52亿美元为最大，占比达到22.23%，其次是欧洲地区，销售额为5.47亿美元。他唑巴坦制剂销售额不断增长意味着每年需要更多的原料药。他唑巴坦原料药2018年的全球实际消耗量为143.6吨，需求量较为庞大。

传统工艺中他唑巴坦的合成路线冗长复杂，关键环节存在易燃易爆安全隐患。比如，在主流合成路线中会用到的叠氮钠属于剧毒品，又是比普通炸药对热更敏感的起爆剂；高锰酸钾则是强氧化剂，与有机物、还原剂、易燃物如硫、磷等接触或混合时有引起燃烧爆炸的危险，并且具有腐蚀性、刺激性，可致人体灼伤，吸入后可引起呼吸道损害。除了这些危险隐患，原料成本高、收率低、污染高，都是一直限制其商业应用的因素。

目前，他唑巴坦原料药的主要合成路线有以下三条：以6-APA为起始原料、以青霉素G钾盐为起始原料和以舒巴坦为起始原料，如下图所示。

A路线：是以6-APA为原料，是目前的主流合成路线，工艺相对成熟；但是缺点是合成路线较长，总收率不理想，并且合成过程中使用到易燃易爆的化学试剂，比如叠氮钠、高锰酸钾、乙炔等危险化学品。

B路线：以青霉素G钾盐为原料，起始物料价格相较于6-APA便宜；反应路线比A路线还多四步反应，且合成工艺中使用了溴素、叠氮钠、高锰酸钾、乙炔等危险易爆的物质。

 C路线：以舒巴坦为原料，但是舒巴坦的合成也是以6-APA为起始物料进行合成的，原料成本较高；并且甲基的叠氮化反应较难发生，不易工业化生产。

另有文献报道，以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦也可行。该路线步骤相对较短，但原料价格较高，对设备要求也高；关键是反应过程中需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。

综合来看，目前业内合成他唑巴坦原料药的传统工业化路线是“不合格”的，在现有生产工艺中需要使用叠氮钠、高锰酸钾、醋酸乙烯酯等易燃易爆化学品，由于存在较高的安全风险，国内多家他唑巴坦原料及相关中间体生产厂商相继发生安全事故。如果要从根本上解决这些问题，必然要赖于工艺技术的突破和改进，从合成工艺本身着手，开发更安全、更环保、更可靠的绿色合成工艺来替代传统批次生产，力求从成本低廉的原料出发，得到高附加值的产物，解决合成他唑巴坦高危险和高污染的问题，满足市场需求。

9游代理医药集团（股票代码：002821.SZ，以下简称“9游代理”）技术团队创新研发出一种安全的连续氧化新工艺，并成功应用于他唑巴坦前步反应重要中间体——他唑巴坦二苯甲酯（红色虚线框内）的合成中。这项新工艺采用双氧水氧化替代传统的高锰酸钾氧化，减少了三废生成量，尤其避免了含锰废固的产生。粗略估算，每生产1吨他唑巴坦，可减少约40吨固废产生。值得注意的是，反应的副产物仅为水，他唑巴坦二苯甲酯产品以固体形式的析出，反应完毕后仅经过滤即可得到产品，后处理操作简单，分离收率高达95.7％，产品的纯度可达98％。此连续合成工艺避免了危险化学品的使用，最大限度地减少了废物排放，可以称得上“原子经济反应”。

原子经济性（Atomeconomy）概念是绿色化学的核心内容之一。化学反应的 “原子经济性”是指在化学品合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中。“原子经济性”最早由美国斯坦福大学的B.M.Trost教授提出，他指出应该用一种新的标准来评估化学工艺过程，即选择性和原子经济性。原子经济性考虑的是在化学反应中究竟有多少原料的原子进入到了产品之中，这一标准既要求尽可能地节约不可再生资源，又要求最大限度地减少废弃物排放。理想的原子经济反应是原料分子中的原子百分之百地转变成产物，不产生副产物或废物，实现废物的“零排放”（Zero emission）。近年来，开发原子经济性反应已成为绿色化学研究的热点之一。B.M.Trost也因此获得1998年美国“总统绿色化学挑战奖”。

与此同时，9游代理研发团队在革新合成路线的基础上，开发了连续反应生产工艺。连续反应工艺是一个原料连续进、产品连续出的过程，在单位时间内参与反应的物料很少，安全风险大大降低。连续反应器的传热、传质效率远远高于批次反应釜，整个生产过程采用自动化控制系统，可对反应的相关参数（例如温度、压力、流速等）进行精确控制和实时反馈，进一步降低了安全风险、提高产品质量。

9游代理通过开发应用环保低碳的先进绿色创新技术，减少三废排放，从源头和终端进行控制，提高生产安全性。公司在他唑巴坦相关工艺开发中申请了两项发明专利，其中一项已公开（他唑巴坦二苯甲酯的合成方法，CN 109053767 A）。伴随我国绿色低碳循环发展经济体系的建设的持续推进，绿色技术创新正成为全球新一轮工业革命和科技竞争的重要新兴领域，9游代理将充分发挥引领作用，为绿色发展提供新动力。