从 CTLA-4等关键肿瘤免疫调节分子的发现到2014年第一个PD-1抑制剂成功在美国上市，肿瘤免疫治疗在这十余年的研发路途上不断取得阶段性的突破。2018年诺贝尔奖评委会为表彰美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑发现了抑制负免疫调节的癌症疗法以及在肿瘤免疫领域的杰出贡献，将诺贝尔生理学或医学奖颁发给他们，进一步奠定了肿瘤免疫治疗在癌症研究发展上里程碑式的意义。
一肿瘤免疫治疗临床试验及药品市场现状
近年来，肿瘤免疫治疗更是成为继化疗、手术、放疗和靶向治疗之后癌症治疗的全新方式，与此同时国内也提高了对肿瘤免疫治疗临床的关注度。根据国家癌症中心与国家药审中心联合发布的2019中国肿瘤药物临床研究数据显示，2019年国内肿瘤免疫治疗临床试验在试验数量、药品数量、生物药占比等方面均出现了小幅增长。总体来看，2019年国内新增了338项肿瘤临床试验，与2018年相比增长了18项；试验涉及310个药物，总数比2018年增长了42种，同时生物药数量占比依旧保持超越50%，远超2016年和2017年水平，较2018年均有小幅提升（如表1）。
肿瘤临床试验药物种类方面，2019年新增抗体药临床试验155项，略多于小分子化药，占比46%；小分子化药临床试验数量为152项，占比45%；此外，ADC药物临床试验14项、细胞治疗药物临床试验7项、抗体+小分子联合用药临床试验6项、疫苗临床试验3项、中药临床试验数量1项，占比相对较少（如表2）。
Source:《2019年中国肿瘤药物临床试验进展研究》
临床各分期阶段方面，2019年中国新增肿瘤临床试验I、III期数量较2018年呈现小幅增长趋势，II期数量基本持平。其中，I期临床试验数量为163个，占比总数的49%；II期临床试验数量为65个，占比总数的20%；III期试验数量为103个，占比总数的31%（如表3、表4）。
表3：2018-2019年国内抗肿瘤新药临床试验分布情况（个）
表4：2019年国内抗肿瘤新药临床试验分布
Source:《2019年中国肿瘤药物临床试验进展研究》、长江证券
而以目前国内外上市的肿瘤免疫类药物市场情况来看，免疫检查点抑制剂依旧占据较大市场份额。但是参考肿瘤免疫治疗临床试验数据，当单一使用肿瘤免疫检查点抑制剂时，免疫系统抗肿瘤的应答效果只能达到预期的三分之一。若想免疫检查点抑制剂发挥其抗肿瘤活性的理想水平，人体自身免疫系统健全是重要的前提条件。基于肿瘤晚期患者无法在肿瘤部位充分富集杀伤性T细胞的情况下，如何有效地重新激活免疫系统将成为肿瘤免疫治疗的下一个新的研发重心，免疫激活剂也随之应运而生。
二免疫激活剂概念及对应靶点相关介绍
免疫激活剂目前以抗体形式为主，其作用机理简单地来说就是增强免疫功能呈现和膜受体激活的过程，从而进一步激发先天和适应性免疫反应，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力。
免疫激活剂的靶点主要集中在B7家族和肿瘤坏死因子受体超家族(TNFR家族)，主要包括B7家族的CD28、诱导型T细胞共刺激分子（ICOS），TNFR家族的CD27、CD40、GITR、OX40、4-1BB等。B7家族属于可与淋巴细胞上共刺激受体CD-28结合的免疫球蛋白家族，同时可以作为重要的共刺激分子通过共刺激和共抑制信号调节免疫反应。ICOS受体则对于响应ICOS配体的活化和记忆T细胞的功能与存活作用尤其重要。但两者的不同优势在于ICOS的YMFM基序能诱导更强的PI3K信号传导，而CD28同时还可通过NF-κB、JNK和衔接蛋白复合物介导信号转导。
三 免疫激活剂活性影响因素
在免疫激活剂的设计过程中，结合表位、亲和力大小、价态、剂量效应、安全性等能够决定其活性的生物物理条件是不可忽视的重要考虑因素。
例如，现阶段结合表位和亲和力对免疫激活剂活性影响的研究主要在TNFR家族中进行，特别是在靶向TNF死亡受体的免疫激活剂抗体中。科学家们利用噬菌体展示技术鉴定靶向TNFR6（Fas）受体的有效激活剂抗体以及具有Fas亲和力的四种变体，并对其进行激活剂亲和力范围测试。通过一系列的细胞生物学试验，结果表明Fas受体亲和力与其激活剂活性之间呈现强烈负相关，最高亲和力的抗体几乎丧失了所有的免疫激活剂活性，进一步说明抗体和Fas受体解离的更快反而有更好的激活效果。而早期也有研究显示靶向Fas的抗体组能够结合相同或相似的表位，但会导致不同的生物学效应。这些研究虽然证明免疫激活剂的受体结合表位可能是负责信号传导活性的重要因素，但也清楚地表明单独的结合表位并不能决定前者的功能。
而价态是单个分子实体相对于靶点分子的结合位点数目，是免疫激活剂诱导受体超聚体形成的重要影响因素。基础研究表明完整的免疫球蛋白G是二价的，其结构上有两个抗原的结合位点，而自然情况下TNFR家族受体激活过程是以3价态的配体形式和受体相互作用形成有活性的三价复合物。二价的抗体要形成三价态以上的超聚依赖抗体Fc段FcγR的聚集，这种间接地使TNFR聚集的方式可能是抗体亲和力不能太强，特别是抗体的解离常数不能太小的原因。
迄今为止，国内免疫激活剂已经进行了10年以上的临床测试，但仍然未有相关药物得到上市批准，甚至没有任何已启动的临床III期随机试验的记录，足以说明免疫激活剂研究和开发的复杂程度。免疫激活剂及其作用机制的深入研究有望丰富免疫肿瘤学中的治疗方案，帮助每个患者选择合适的免疫治疗组合方案，实现精准治疗及个性化治疗，给无数癌症患者带来新希望。
