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9游代理《Org.Process Res. Dev.》刊文半连续工艺大规模GMP生产碳青霉烯中间体

2020-09-15 10:41

近日，9游代理医药集团（股票代码：002821.SZ；以下简称“9游代理”）在美国化学会学术期刊《Org.Process Res. Dev.》上刊发论文（Semi-continuous Process for GMP Manufacture of a Carbapenem Intermediate Via Carbene Insertion Using an Immobilized Rhodium Catalyst），介绍了采用固定化铑催化剂与半连续工艺进行碳青霉烯中间体的GMP百公斤级生产的新方法，这是9游代理在连续化生产应用领域的又一重大突破。

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培南类抗生素是一类应用广泛的广谱型抗生素，其主要成员包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、泰比培南，比阿培南、多尼培南等，全球市场需求巨大。培南类抗生素的关键母核“Enol Phosphate”（以下简称EP）结构复杂且对酸碱敏感，合成难度极大。经过40年的合成研究，铑催化的卡宾插入反应一直是该母核结构合成的首选方法。但传统方法的劣势显而易见，即铑催化剂价格高昂且回收方式繁琐而低效。

将贵金属催化剂负载在高分子聚合物上可以很好地解决贵金属的回收难题，同时负载的催化剂可以反复套用，这样能显著降低成本。实际上，文献中已经有多例负载铑催化剂报道，也有将负载铑催化剂用于连续反应的实例，但将该技术应用于大规模生产，尤其是GMP规格的生产中却鲜有报道。

为开发更加环保经济的EP合成新方法，9游代理的研发人员希望能找到一种合适的高分子负载的铑催化剂用于这一关键的卡宾插入反应。为实现这一目标，首选负载铑催化剂需要给出与目前催化剂（辛酸铑）相当的收率，其次该负载催化剂应该有比较低的铑流失率，可以反复套用回收，并且催化剂还要有合适的粒径用于装填反应柱，最后还要控制合成负载催化剂的成本。

研发人员希望合成带有羧酸结构的单体，然后与合适的交联剂及苯乙烯采用“悬浮聚合”的技术合成带有羧酸结构的高分子聚合物骨架，再与辛酸铑交换得到高分子负载的铑催化剂。最后采用1.0mol%铑含量的负载催化剂在原工艺的条件下测试催化剂的活性（图1）。

图1. 负载铑催化剂的合成剂活性考察

研究发现，带有酯基结构的单体4c和相应的交联剂5c得到的负载铑催化剂能获得最理想的结果，催化剂可以回收套用6次，产品的收率可以达到90%以上，并且反应6次之后铑的总流失率仅为5.92%（图1）。同时负载催化剂的合成经过优化后也十分简便，(4-乙烯基苯基)甲醇与葵二酸在DCC条件下缩合可以以合适的比例同时得到单体4c及5c的混合物，经过简单的后处理即可进行悬浮共聚得到高分子聚合物骨架（图2）。

图2. 优化后高分子聚合物的合成

9游代理研发人员将上述方法得到的最优催化剂继续用于连续反应的研究。针对EP两阶段反应的特点，经过严谨的实验验证和化工计算，分别设计了连续固载反应柱及管式反应器，各自用于连续合环反应及连续酯化反应（图3）。这两个阶段反应都需要精确的物料配比及严格控制反应温度和压力，整套装置采用DCS自动化精确控制各原料进料量及系统温度压力，并通过在线HPLC监测，保证产品质量的稳定性。该连续生产线遵从国际化质量体系标准，严格执行GMP生产标准，完成的3批（100公斤/批）验证生产，产品各项指标均到达要求。此次验证生产也是9游代理公司连续反应GMP生产工艺验证的成功典范。采用连续反应较批次反应拥有诸多显著优势，包括生产周期短、产能高、占地面积小、能耗减少、三废降低、生产成本显著降低。

图片 2.png 图3.连续反应生成工艺流程示意图

9游代理作为全球医药CDMO行业领先企业，始终以技术革新为核心驱动力，多年来持续深耕绿色制药技术的研发创新与商业化应用。历经二十余年的深厚积淀，迄今已实现了多个创新药品种关键中间体及原料药的商业化生产，由此成为全球为数不多的将连续反应技术延伸应用于生产制造的企业之一。

未来，9游代理将不断革新研发技术平台，进一步推动连续反应等绿色制药关键技术的规模化应用，通过技术帮助客户提高研发效率，降低商业化产品的生产成本，推动全球创新药产业协同发展！